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《自然》三重磅:癌细胞劫持大脑神经元!科学家发现,癌细胞可以

播放:4271 时间:2019-11-13 07:47:56

今天,三项轰动性的研究登上了《自然》杂志的封面。这三项研究都指向相同的内容——肿瘤和神经之间的相互作用。

其中,洛桑联邦理工学院的曾启群和道格拉斯·哈纳汉(douglas hanahan)的研究发现,大脑中的神经细胞可以帮助乳腺癌在大脑中生长。乳腺癌细胞与大脑中的神经元形成三重突触,并利用突触之间的神经递质谷氨酸来促进它们的定居和生长。

在海德堡大学[分校的一项研究中,研究人员还发现大脑中的神经元可以与神经胶质瘤细胞形成谷氨酸突触,从而促进肿瘤的侵袭和生长。斯坦福大学[分校的研究人员发现,神经胶质瘤也利用神经元活动产生的钾电流来激活自身并促进其生长。

据说肿瘤不可怕,肿瘤转移很可怕,最可怕的可能是脑转移。毕竟,头骨是一个几乎不透气的外壳,空间非常有限,肿瘤无论生长在哪里都会挤压到非常重要的脑组织中。最初保护大脑的血脑屏障现在也成了治疗的障碍。许多抗癌药物会被挡在大脑之外,不能去前线杀死敌人。

在各种肿瘤中,乳腺癌可以说是一种热爱脑转移的肿瘤,也是女性肿瘤脑转移的主要原因之一。据统计,大约5%的乳腺癌患者会有脑转移[4]。著名歌手姚贝娜死于乳腺癌脑转移。

患有脑转移的乳腺癌不仅仅是换个地方那么简单。一些研究表明,转移到大脑的乳腺癌细胞将通过大脑中的微环境诱导进行特殊编程,以模拟发育过程中的神经发生[5,6]。其中,与神经信号通路相关的基因在脑转移乳腺癌中显著上调,如谷氨酸受体。谷氨酸信号对胰腺神经内分泌肿瘤的刺激作用早于也许乳腺癌的脑转移与这些上调的谷氨酸受体有关。。

[7]

(来自pixabay.com)

人体谷氨酸受体主要包括nmda受体、ampa受体、红藻氨酸受体和代谢受体。研究人员在癌症基因组图谱(tcga)中分析了1100例原发性乳腺癌的数据,发现nmda受体在预后差、转移和复发风险高的基底样癌中表达显著增加。

此外,研究人员发现nmdar似乎与脑转移有关。在大多数脑转移瘤中,nmdar亚单位glun2b的磷酸化水平高于相应的原发肿瘤。小鼠试验还发现,几乎100%的乳腺癌脑转移中发现磷酸化glun2b(pglun2b),而在原发性肿瘤和肺转移中很少见。

脑转移瘤中磷酸化glun2b明显高于相应的原发肿瘤。

glun2b的磷酸化可以帮助nmdar定位在细胞表面,连接其下游信号通路,并促进其对谷氨酸信号的反应[8,9]。

然而,如果nmdar从乳腺癌细胞中剔除,原发性肿瘤和肺转移瘤的生长将不会受到影响,但是形成脑转移瘤的能力将大大降低。

nmdar受体信号似乎确实促进了脑转移。然而,光有受体是不够的。激活脑转移乳腺癌nmdar受体的谷氨酸来自哪里?

(来自pixabay.com)

谷氨酸是大脑中一种兴奋性神经递质。在谷氨酸盐突触中,突触前神经元释放的谷氨酸盐在突触后神经元激活后被突触后神经元和突触周围的星形胶质细胞迅速摄取[10]。一方面保证了信号的及时性,另一方面避免了组织液中高浓度谷氨酸对神经细胞的毒性作用,[1]。

研究人员发现,脑转移乳腺癌细胞并没有破坏突触前后神经元的连接,而是占据了谷氨酸突触中星形胶质细胞的位置,形成了类似于具有两个神经元的三边突触的结构。

乳腺癌细胞占据星形胶质细胞的位置,也取代了星形胶质细胞的功能,帮助神经元吸收突触中过量的谷氨酸,这可以说是非常尽责的。然而,这些谷氨酸被乳腺癌细胞用来促进自身的生长。

脑转移乳腺癌细胞占据星形胶质细胞的位置

国外乳腺癌可以利用脑细胞来促进自身的生长,更不用说大脑中的本土神经胶质瘤了。

在海德堡大学的研究中,研究人员发现神经胶质瘤细胞会突出许多凸起,直接与神经细胞形成突触,使神经元释放谷氨酸激活自身,促进其侵袭和生长。然而,谷氨酸刺激的神经胶质瘤受体不同于脑转移乳腺癌,是ampa受体。

在斯坦福大学的研究中,神经胶质瘤细胞更具攻击性。他们利用神经元正常生理活动产生的钾电流,这几乎是不可避免的。不同的胶质瘤细胞通过电突触连接成一个大网,放大神经元产生钾电流,激活自身并促进其生长。

胶质瘤的电生理活动

西雅图华盛顿大学的安德烈斯·巴里亚在《自然[》杂志的评论中写道:“在癌细胞中,这些神经过程支持肿瘤增殖,最终导致癌症致死。这些有趣的发现表明,特定类型的谷氨酸受体、突触后信号传导过程或突触形成过程可能成为减缓肿瘤增殖的治疗靶点。”

然而,为了将这项研究转化为治疗乳腺癌脑转移的方法,仍有许多困难需要克服。例如,nmdar对于正常的神经元活动也极其重要。研究乳腺癌脑转移的哈纳汉说:“在未来的研究中,我们需要在有脑转移的乳腺癌细胞中发现特定的弱点,以防止脑转移并保留邻近的神经元。”

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参考:

1.曾q,迈克尔i p,张p,等。突触邻近使nmdar信号促进脑转移[。《自然》, 2019年。

2.神经胶质瘤细胞的谷氨酸能突触输入驱动脑肿瘤的进展[。《自然》, 2019年。

3.引用该论文李建华,李建华,李建华,等.神经胶质瘤与神经回路的电整合和突触整合[[]。《自然》, 2019年。

4.在底特律大都会癌症监测系统中诊断出脑转移瘤患者的发病率比例(1973年至2001年),[。临床肿瘤学杂志,2004,22(14):2865-2872。

5.[9]朴爱诗,金世杰,金世伟,等.用于研究脑转移瘤转录组的微阵列的跨物种杂交[.美国国家科学院学报,2011,108(42):17456-17461。

6.人类乳腺癌脑转移在神经生态位中表现出γ-氨基丁酸能特性[[]。美国国家科学院学报,2014,111(3):984。

7.劫持神经元nmdar信号电路以促进肿瘤生长和侵袭[。cell,2013,153(1):86-100。

8.roche k w,standley s,mccallum j,等. nmda受体内化的分子决定因素.[j]。自然神经科学,2001,4(8):794-802。

9.引用该论文李晓明,王晓明,王晓明,等。nr2b酪氨酸磷酸化调节恐惧学习以及杏仁核突触可塑性[。embo journal,2006,25(12):2867-2877。

10.谷氨酸摄取。[j]。神经生物学进展,2001,65(1):1-105。

11.高野,林海昌,阿奎诺,等。谷氨酸释放促进恶性胶质瘤的生长[。自然医学,2001,7(9):1010。

12.https://www.nature.com/articles/d41586-019-02746-7

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